2023年8月16日，乐竞胡小玉团队与解放军总医院韩为东团队合作在《Journal of Experimental Medicine》（实验医学杂志）杂志在线发表了题为 “IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome”（IL-6翻译是人类细胞因子释放综合征的治疗靶点）的研究论文，首次揭示了IL-6蛋白质翻译可以作为炎症性疾病的治疗靶点。该研究结合基础研究和临床试验，发现了美托洛尔这一治疗心血管疾病的常见药物可以用于缓解由CAR T细胞疗法引发的细胞因子释放综合征，并阐释了其通过靶向IL-6蛋白质翻译来发挥抗炎效应的作用机制。

近年来，CAR T细胞疗法在治疗血液系统的恶性肿瘤方面已经取得了非常显著的成效，但却往往伴随着以细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）为主的严重副作用。CRS发生的标志之一是由免疫细胞的过度活化而引起的细胞因子水平激增，其中单核细胞和巨噬细胞被认为是CRS中关键性细胞因子IL-6的主要来源。现阶段针对CRS的治疗主要应用托珠单抗及皮质类固醇等抗炎药物，但这些治疗手段主要依托于既往临床上的经验性应用，并且CRS中单核细胞和巨噬细胞异常活化的分子机制还没有得到清楚的阐释。此外，目前常用的抗炎药物主要通过抑制促炎介质的转录或直接拮抗关键效应细胞因子的活性来抑制炎症，而翻译作为蛋白质产生的关键限速步骤，却很少被认为是炎症性疾病的潜在治疗靶点。

该研究最初起源于一次偶然性的临床观察。在由韩为东教授主持开展的一项双靶点Tandem CD19/CD20 CAR T细胞治疗复发难治性B-NHL的临床试验中，研究团队观察到在一位由于室性早搏和窦性心动过速而服用β1肾上腺素受体阻断剂美托洛尔的大负荷肿瘤患者（0号患者）中，其由于CAR T细胞输注而升高的体温和血清IL-6水平在没有接受抗炎药物治疗的情况下，在美托洛尔干预之后出现了快速的回落。这一观察使得研究团队提出了猜想：美托洛尔这一心血管疾病的常用药物是否可以被用于治疗CAR T细胞疗法所引发的CRS？

图1. 美托洛尔抑制CRS发生中IL-6蛋白质翻译

为了验证美托洛尔在缓解CAR T引发的CRS中的作用并探索其潜在的作用机制，胡小玉教授团队利用全人源的实验材料建立了体外实验体系用以开展进一步的研究。研究团队发现美托洛尔对于CAR T细胞疗法引发的IL-6产生的抑制作用发生在蛋白质水平而不是既往被广泛研究的mRNA水平。通过核糖体图谱，研究团队对CRS发生中人原代单核细胞和巨噬细胞的翻译组进行了描绘，并结合一系列的体外实验，发现美托洛尔能够通过加强真核翻译延伸因子eEF2K-eEF2信号轴所介导的分子制动来抑制IL-6的翻译延伸效率，从而减少IL-6蛋白质的产生（图1）。

图2. 美托洛尔在临床上缓解CAR T引发的CRS

随后，胡小玉教授团队与韩为东教授团队合作，开启了一项研究者发起的临床试验，以此评估美托洛尔在治疗CAR T细胞疗法引发的CRS中的安全性和有效性。结合临床试验的结果与临床样本的单细胞测序，研究团队发现美托洛尔干预一方面在患者中有着良好的安全性，不损伤患者正常的心血管功能和CAR T细胞疗法的抗肿瘤效果，另一方面能够显著缓解CAR T引发的轻症CRS，通过降低CRS的临床等级减少了重症CRS的发生，并减少重症CRS治疗中抗体类与激素类药物的使用，也为联合治疗重症CRS提供了早期的提示性医学证据。与体外的机制研究一致，美托洛尔在临床上主要通过减少体内IL-6蛋白质的产生从而缓解IL-6相关的炎症反应。临床结果表明美托洛尔有望成为治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全、有效的药物（图2）。目前美托洛尔用于治疗CAR T引发的CRS正在进一步的临床试验验证中，未经批准不得随意使用。

图3. 美托洛尔通过抑制IL-6的翻译延伸缓解CAR T细胞疗法引发的CRS

综上所述，这项综合基础研究与临床试验的临床转化型研究工作，发现并证明了美托洛尔作为一种广泛应用于心血管疾病的药物，可以通过抑制单核细胞和巨噬细胞中IL-6的蛋白质翻译延伸，来缓解CAR T细胞疗法引发的CRS。首次揭示了蛋白质翻译这一过程可以作为CRS的治疗靶点，并进一步阐明了美托洛尔抑制IL-6翻译延伸的分子机制。随后在机制研究基础之上，通过临床试验对美托洛尔治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全性和有效性进行了评估（图3）。该研究首次开拓了靶向蛋白质翻译作为控制炎症性疾病的方法的可能性，并进行了成功的临床验证，为开发新的抗炎治疗方案提供了思路。

乐竞胡小玉教授和解放军总医院生物治疗科韩为东教授为本文的共同通讯作者，乐竞已毕业的杨宇卓博士和解放军总医院生物治疗科主任医师张亚晶为本文的共同第一作者，清华大学医学实验班2017级学生邢晓彦参与了重要实验工作，清华大学生命科学学院已出站博士后徐港博士和乐竞已毕业的张彬博士对本研究的数据分析提供了支持和协助，清华大学免疫学研究所林欣教授为本研究提供了重要支持，解放军总医院生物治疗科副研究员王瑶、主治医师陈美霞、王春萌对本研究中的临床试验做出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金委、科技部、清华大学-北京大学生命科学联合中心以及清华大学免疫学研究所资助。衷心感谢参与本项研究的所有患者及其家属。

原文链接

https://doi.org/10.1084/jem.20230577

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